Científicos da USC descobren unha nova chave que podería pechar o paso da metástase

A reprogramación metabólica considérase un selo distintivo do cancro. O chamado efecto Warburg en células tumorais é coñecido dende hai case un século, pero os factores específicos que o regulan (xeración de lactato) e os seus efectos nas células e no microambiente tumoral aínda non se coñecen ben. Neste traballo, utilizando liñas celulares de cancro de mama, cultivos primarios humanos de tumores de mama e modelos de ratos inmunodeficientes, o equipo coordinado por Román Pérez do CiMUS demostrou que o factor de transcrición POU1F1 está funcional e clinicamente relacionado coa reprogramación metabólica nas células do cancro de mama e coa activación dos fibroblastos, o tipo máis común das células da masa tumoral.

“O lactato aumenta a proliferación, a migración e a invasión das células do cancro de mama. Ademais, activa os fibroblastos normais transformándoos en fibroblastos asociados ao cancro. Clinicamente, en pacientes con cancro de mama, unha maior expresión de POU1F1 e LDHA relaciónase coa formación de metástase. Os nosos datos indican que POU1F1 induce unha reprogramación metabólica por medio da regulación de LDHA en células tumorais de mama humanas, modificando tanto o fenotipo/características das células cancerosas como dos fibroblastos, e promovendo progresión tumoral”, explica o primeiro asinante do artigo Anxo Martínez Ordóñez.

O papel da proteína ou factor de transcrición POU1F1 no desenvolvemento da glándula hipofis e a súa homeostase é ben coñecido. Con todo, tamén se expresa en tecidos como a mama humana. O grupo que dirixe Pérez Fernández leva varios anos estudando o papel de POU1F1 no cancro de mama, partindo de que os niveis altos de POU1F1 inducen a promoción de tumores e a metástase. Ao comezo da investigación “observamos que POU1F1 inducía un claro enriquecemento na vía da glucólise. A análise bioinformática adicional non só confirmaría que o cancro de mama depende dunha maior actividade glucolítica para progresar, senón que tamén mostra unha correlación positiva entre POU1F1 e Lactato deshidrogenasa A (LDHA), a encima clave que xera lactato. Estes interesantes datos preliminares suxeriron un vínculo entre a glucólise aeróbica e POU1F1 a través da regulación de LDHA”, aclara Martínez Ordóñez.

Para avaliar a hipótese de que POU1F1 podería regular o xene LDHA a nivel transcripcional, comezaron a xerar liñas celulares de cancro de mama con sobreexpresión de POU1F1 e eliminación de LDHA. Despois avaliaron as características clave in vitro da progresión do cancro. Unha vez obtiveron resultados en liña coa súa hipótese, pasaron a modelos in vivo, para os que usaron ratos inmunodeficientes. “Como esperabamos, sostén Román Pérez, POU1F1 aumentou moito o volume do tumor en comparación cos controis. En colaboración co doutor Pablo Aguiar do grupo de Imaxe Molecular no IDIS, e utilizando imaxes por PET/ CTC, frecuentemente utilizadas na práctica clínica con pacientes, demostrouse unha maior captación de glicosa marcada neses tumores, que diminúe significativamente cando se elimina LDHA. Ademais, a análise de datos de pacientes con cancro de mama demostrou que a expresión de POU1 F1 / LDHA asociouse cun peor prognóstico”.

Para finalizar o proxecto e dado que cada vez existían máis evidencias que conectaban a reprogramación metabólica coa modulación do microambiente tumoral, estudaron se o POU1 F1 puidese ter un impacto nos fibroblastos. Demostraron que os fibroblastos normais transformábanse cara a un fenotipo tumoral, colaborando desta forma coas propias células tumorais, inducindo unha maior progresión tumoral.